A igreja foi construída pelos jesuítas no século XVI, após a sua instalação em Portugal. Passou para a Misericórdia de Lisboa, em 1762, depois da extinção da Companhia de Jesus pelo marquês de Pombal. Está integrada num vasto complexo arquitectónico a que pertencem as antigas casas da companhia e um conjunto de equipamentos adaptado por restauros e intervenções feitas a partir do século XIX. É um dos mais notáveis templos da cidade, quer pela sua arquitectura de tipologia maneirista, quer pela decoração interior, rocaille e barroca.
A pedido de D. João III vieram para Portugal os Jesuítas, ordem recentemente criada no âmbito da Contra-Reforma, tendo a sua primeira instalação em S. Roque. Com a sua vinda deu-se início à construção (em 1566) de uma nova e importante igreja. Este facto teve consequências consideráveis e contribuiu para a reabilitação da zona.

A igreja e as casas da Companhia de Jesus formavam um grande complexo arquitectónico de carácter erudito e monumental. O prestígio de que gozava esta ordem religiosa atraiu os membros da nobreza, que passaram a construir os seus palácios na parte norte. A prosperidade ligada à exploração do ouro do Brasil, durante o reinado de D. João V, reflectiu-se nas decorações barrocas de muitas igrejas e palácios, nomeadamente nos interiores da igreja dos jesuítas de S. Roque.
De planta rectangular simples, com capelas laterais e altar-mor em capela pouco profunda, apresenta uma geometria espacial simples e funcional, tipicamente jesuíta. Toda a orientação é feita em função do altar-mor e do púlpito, sem qualquer possibilidade de dispersão, bem à maneira do espírito da Contra-Reforma. Este modelo, a par do da igreja da mesma ordem de Évora, constituiu referência obrigatória para a divulgação da arquitectura religiosa em todo o país e num espaço cultural mais diversificado, desde o Brasil até à Índia e ao Extremo Oriente, durante os séculos XVI e XVII.
A actual fachada classicista é pouco significativa e resulta do restauro feito depois do terramoto de 1755. A grande riqueza espacial e decorativa verifica-se no interior, onde se afirma uma articulação de diversas manifestações artísticas. A exuberância formal e cromática das artes plásticas e das artes decorativas transforma o espaço arquitectónico, dando-nos a ilusão de uma nova ambiência. As diversas capelas laterais, que se abrem sobre a nave e o próprio altar-mor, são revestidas de talha dourada, apresentando um repositório das principais tipologias do retábulo de talha em Portugal. A inserção de azulejaria decorativa e de pintura com iconografia relativa a figuras históricas e à Companhia de Jesus bem como a própria pintura do tecto fazem deste interior um magnífico exemplar da unidade das artes.
No conjunto, destacamos as capelas laterais da invocação de S. Roque, que apresenta azulejos decorativos, policromados de temática clássica maneirista, assinados e datados por Francisco de Matos em 1575: a de Nossa Senhora da Piedade, com mármores incrustados e a talha decorativa de grande efeito cenográfico; e a de S. João Batista, mandada decorar por D. João V, na primeira metade do século XVIII, com base num projecto encomendado aos arquitectos italianos Vanvitelli e Nicola Salvi.

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